收藏临床试验入门-中英文版

　　这是罗氏高管发的一本小册子，这本书浅显易懂，但又专业十足。通俗易懂描述临床试验从发现，到筛选，到选择剂量，到适应症，到上市的过程。讲述研究设计的一些浅显概念。尽管书中很多地方所用术语和FDA指南中有所不同，但核心思想谈不上有什么错误，可以负责任的说，如果读懂这些，即便这些内容错误，也足够让你很专业。

　　欢迎阅读“了解临床试验”手册 - 帮助您了解临床试验及其分析的关键概念和术语的资源。本指南专门针对癌症，但其中解释的概念和术语可应用于其他疾病领域。

　　在实验室确定的每5,000个关于癌症的分子中，将有约250个进入临床前试验。在这250个分子中，只有不超过10个会进入临床试验中进行检测，平均只有一个会被监管部门批准。从研究阶段（实验室）到诊疗机构应用新治疗过程阶段估计需要10-13年。

　　一旦在实验室中鉴定出候选分子（化合物），就会对其进行严格的临床前测试（在实验室和/或动物中）以评估其化学，生物学和毒理学性质（其有多么有害）。（译者注：在原始化合物库中，使用某些手段对化合物最终成药可能性进行评估，并进行排序，接着按照序列，使用临床前试验手段对化合物再次进行评估，然后进入临床阶段这是纵向；在横向方向上会对化合物的药效、药代、毒理、合成费用和创新性上进行探索；这其中的每一个节点都是一门学科！）

　　如果临床前研究的结果是肯定的，那么该化合物可以进入临床试验计划：这涉及几个“阶段”的研究，通常从健康志愿者的小型研究开始，逐步进行到在病人中评估药物。在每个阶段，只有符合严格的安全性和有效性标准的化合物才能进入下一阶段。

　　当临床试验结果表明所研究的化合物安全有效时，公司向管理部门申请销售许可（销售许可，并在日常医疗实践中使用该药）。这种情况通常发生在成功的III期研究之后，但是可能会发生在几乎没有治疗选择的疾病中，有时被描述为“高度医疗需求”。

　　最后，如果上市许可被批准，医生则可按照规定提供新的治疗方法。关于给予治疗的许可有严格的规定 - 制药公司的产品只能推广用于治疗许可证或说明书中描述的疾病（适应症）。

　　临床试验探讨了一种治疗方法在内的反应，旨在确保药物在获得监管机构许可之前可以耐受且有效，并可供医生使用。研究的主要目标或终点（即试验最重要的结果），参与的患者人数以及研究设计的具体情况各不相同。然而，所有的临床研究需要符合一套严格的标准来保护患者，确保对药物进行严格的评估。

　　临床试验设计与许多参数有关，以使产生的结果有意义。这些参数包括待研究的患者群体，待研究的治疗，终点和进行试验的方法（例如随机与非随机）。

　　如果患者被纳入试验，则必须符合特定标准。常见的进入标准包括：具有某种类型的癌症，具有特定的治疗史，并处于特定的年龄组。入选标准有助于确保试验人群尽可能相似（就基本概况，疾病类型和阶段而言），从而尽可能将产生的任何治疗效果的结果与正在研究的治疗药物联系起来而不是其他因素。

　　在对照试验中——大多数III期试验和一些II期试验属于这一类——将正在研究的药物或方案与对照进行比较。对照可以是被称为安慰剂的医学上无效的治疗（如果对正在研究的疾病没有有效的治疗方法），也可以是标准治疗- 在试验设计时被广泛使用和认为有效。尽管安慰剂有时在临床试验中被用作对照，但在癌症试验中很少使用安慰剂，这种方法可能存在道德问题。值得注意的是，由于一些临床试验需要数月甚至数年的时间才能完成，因此在试验结果报告的时候，标准治疗可能不再被广泛使用。

　　临床试验的目的是测量关键结果或终点，并测试特定疾病治疗方法的临床疗效和耐受性。试验通常会指定一个主要终点。这是该试验最重要的终点，如果符合，则意味着试验和治疗的积极结果。

　　临床试验方案为研究行为提供了设计，并预先列出了研究的终点。以及关于如何以及何时测量和评估研究终点有明确的指导。

　　主要终点通常评估治疗效果（干预或药物重现预期效果的能力）。试验也可以定义一个或多个次要终点。这些通常包括次要功效测量（设计用于评估药物在控制疾病中的临床有效性的额外评估）和安全终点（设计用于测量在研究期间的治疗的耐受性和安全性）。

　　当试验人群，治疗和终点被确定和定义时，试验设计尚未完成。在III期和一些II期临床试验中，患者人群可以随机分配（随机分配接受一种或另一种正在研究的替代治疗方法）并分层（除了治疗以外的其他因素进行分层，通常要确保相同的数字 具有影响预后或干预反应特征的参与者将分配给每个对照组）。临床研究的黄金标准是科学严谨，随机，对照良好的试验。

　　在确诊后确定的一段时间内存活的患者百分比，或者在治疗研究中，在治疗开始后的确定时间存活的患者百分比。OS通常被报告为五年存活率，即在诊断或治疗五年后存活的患者的百分比。诊断不同疾病后报告的OS率可能有所不同，因为一些癌症的前景（存活率）比其他人好。治疗对OS的影响应该相对于给定癌症的背景或预期的OS来看待。

　　然而，在评估早期治疗方案时，测量OS可能是有问题的（治疗方案是患者经历的一系列治疗方法，例如一线方案是用于靶向肿瘤的初始治疗方案，一线方案不起作用接下来是二线方案治疗）。这是因为OS的测量经常受到后期治疗方法的影响，使得难以确定一线治疗对OS的真实效果。

　　疾病进展通常是有症状和不舒服的，所以推迟疾病进展对患者是非常有意义的，并且是医生和的重要目标。

　　如果药物变得无效，患者可以转换到另一种疗法（交叉）或采取额外的治疗。与其他一些终点（例如OS）不同，PFS不受这种交叉疗法或随后的治疗方式的影响（后一种治疗方法通常与前一种治疗方法不同），因为它只适用于疾病恶化。

　　生活质量（QoL）临床试验可以评估治疗对患者的幸福感和日常生活能力的影响。这些都是使用生活质量工具（问卷和量表）来衡量的，这些工具已经被开发用于评估特定癌症诊断受到影响的生活质量的特定方面。

　　现在一些试验包括患者报告的结果（PRO）作为衡量生活质量的方法之一。这些措施对患者尤为重要，因为这些措施显示了治疗对日常生活的影响。

　　缓解疾病进展速率测量肿瘤的大小，通常使用扫描或X射线。它表明肿瘤是否对治疗有反应 - 如果肿瘤大小缩小，则认为已经有“反应”。有不同的方法来确定缓解率，国际上认可的RECIST（实体瘤疗效评价标准）指南经常用于临床试验。

　　所有疾病的临床证据消失。这通常意味着使用医学成像技术（扫描仪/放射学测试）和/或通过对病理样本和样本（组织，活组织检查，血液等）等的测量手段检测发现肿瘤消失。

　　所有可检测肿瘤的大小减少30％或25％。这些“减少”或“增加”被认为是“稳定的疾病”的原因是因为没有治疗，可能预期许多现有的肿瘤会继续增长或扩散，而不是减小或增长速度低于预期。

　　进行性疾病（PD）自既往测量以来，患者或肿瘤大小增加≥25％的患者比例。不同于CR，PR或SD，PD表明癌症正在前进，而不是减轻或稳定。

　　在某些癌症类型中，ORR尤其重要，特别是那些引起损伤性损伤的癌症。基底细胞癌，其中可以使用广泛的手术来去除损伤。

　　确诊部分缓解（PR），完全缓解（CR）或稳定疾病（SD）的时间，直至治疗后疾病进展（疾病进展或PD）。

　　衡量患有癌症诊断的患者在治疗之前，期间或之后是否能在日常生活中执行日常工作的程度。具体的数字PS量表指示疾病引起的残疾水平，和/或症状的严重程度。两个主要的标准是：东部肿瘤协作组（ECOG）将患者的表现状态定义为从零到五，其中零是完全活跃的，五是死的。如果一个人只能有限的自我照顾，或者被限制在睡觉或睡觉的时间超过50％的清醒时间，那么他就是三。

　　从100％（无症状）到0％（死亡）评估癌症相关症状和残疾程度的严重程度。50％的评价表明，患者需要大量的帮助和频繁的医疗护理。

　　预计癌症治疗可能会影响PS评分 - 如果疾病负担降低，或治疗副作用影响患者执行普通任务的能力，则积极治疗。

　　TTP是从随机化到肿瘤进展的时间，不包括死亡。这与从随机化到肿瘤进展或死亡的时间PFS不同。

　　治疗后的时间长度，患者在疾病最初治疗的部位（即没有出现新转移的时间- 身体不同部位没有疾病迹象 - 一种疾病从一个器官或一部分传播身体到另一个不相邻的器官或部分。）

　　在辅助治疗之后，患者居住（或幸存）的时间而没有侵袭性疾病的复发（除了主要的治疗形式，例如除了手术之外还给予化疗的治疗，旨在通过摧毁可能的剩余癌症来延迟或预防复发性疾病细胞）。

　　PK是研究药物进入后发生了什么。特别是一段时间内血液中药物的浓度。当试验比较相同的分子时，主要使用药代动力学终点，并试图确定药物靶向的主要医疗条件最有效的剂量。

　　Ctrough是给定给药间隔期间的最小血清药物浓度。就剂量而言，当药物达到Ctrough水平时，这表明何时需要下一剂药物 - 因此从给药到Ctrough的时间与给定药物的给药频率相关。

　　桥接研究测试药物在不同亚组患者或药物递送方法中的药代动力学是否有差异。例如，桥接研究可以用来比较体重指数（BMI）差异很大的人群，以确定是否应该按体重调整剂量。

　　当治疗被描述为安全时，并不意味着不存在与其使用相关的潜在风险，只是认为治疗对患者的好处被认为超过了潜在的风险。AE是任何不利的，意外的症状，迹象（例如异常的实验室发现）或与使用治疗相关的疾病。AE可以根据其严重程度进行分级：

　　了解关键的统计概念在研究的对照组和治疗组中，达到给定终点的平均患者数量只能说明治疗效果。重要的是要确定治疗组之间的差异是否具有统计学显着性（差异反映的是模式而不仅仅是机会），因此可以为患者带来真正的益处。

　　统计分析测量和评估来自研究的数据，以试图提供治疗有效性的可靠测量，治疗之间的差异显示某些事件（疾病的体征，症状或因素）的风险的相关变化的可能性并给出在数学上精确测量治疗的有效性和益处。

　　组间差异的数学测度; 如果在一个治疗组中观察到的值（例如达到CR的人数）与另一个治疗组相比的差异大于单独偶然发生的情况，那么认为其具有统计学意义。

　　p值是偶然获得统计结果的可能性，假定被调查的治疗之间没有差异。p值越低，结果发生机会的可能性越小，结果可能更多地归因于被测试的药物。

　　被认为是显着的p值可以变化，但通常设定为0.05。p值为0.05意味着结果偶然发生的可能性只有5％ - 因此，结果是由于治疗效果的真实差异而不是单独的机会。

　　P值是观察到的差异偶然发生的概率。小于0.05的p值表示统计显着性，即事件偶然发生的概率小于5％

　　是一组数字中的中间值，当它们从小到大排列时，例如5,7,9,10,13,18,23的中位数为10.在临床试验中，当50％的患者经历事件（例如死亡或复发）时达到中位数。通常用一个小的“m”来表示终点的中间数字，例如mPFS（中位无进展生存期）。重要的是要记住，以中位数值存活可能并不总是能提供最准确的治疗效果图。例。